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ASCO 2017: seleção de 15 estudos para a oncologia mamária

 

Cabealho ASCO

O congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) reúne anualmente milhares de especialistas de várias partes do mundo, com foco em atualização nas diversas áreas da oncologia.

Nesse ano, o evento ocorreu novamente na cidade de Chicago (IL, EUA), entre os dias 2 e 6 de junho, e contou com a participação de aproximadamente 40 mil pessoas, sendo 780 do Brasil.

Dentre os inúmeros abstracts apresentados no congresso nas suas diversas formas (plenária, sessões orais, e pôsteres), a SBM recebeu a colaboração dos oncologistas clínicos Dr. Daniel Argolo, Dr. Jorge Leal e Dr. Rodrigo Guindalini que selecionaram, resumiram e comentaram os 15 estudos de maior interesse para a oncologia mamária. Acesse o link abaixo e confira na íntegra.

Uma ótima leitura a todos!

 

DANIEL ARGOLO Dr. Daniel Argolo

Oncologista Clínico, Coordenador do Serviço de Oncologia Mamária e Diretor Geral das Unidades de Oncologia da CLION – Grupo CAM (Salvador, BA, Brasil). Ex postdoctoral fellow do Serviço de Oncologia Mamária do Memorial Sloan Kettering Cancer (NY, EUA).

 

JORGE LEAL Dr. Jorge Leal

 

Oncologista Clínico e Gerente Médico de Pesquisa Clínica da CLION – Grupo CAM (Salvador, BA, Brasil).Mestre em Oncologia pela Faculdade de Medicina do ABC – SP.Pós Graduação em Pesquisa Clínica pela Harvard University. Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica Regional BA (2016-17) 

 

 

RODRIGO GUINDALINI Dr. Rodrigo Guindalini

 

Oncologista Clínico, Coordenador do Centro de Oncologia do Hospital Português /CLION e do Centro de Genética e Prevenção do Câncer do Grupo CAM (Salvador, BA, Brasil). Ex fellow do MacLean Center for Clinical Medical Ethics e visting scholar do The Center for Clinical Cancer Genetics and Global Health da Universidade de Chicago (Chicago, EUA). Doutorado pela FMUSP /ICESP. 

 

 

1) DOENÇA METASTÁTICA

 

Abstract LBA2: Resultados de sobrevida global de estudo randomizado avaliando sistema de monitoramento de sintomas reportados pelos pacientes durante tratamento oncológico ambulatorial.

 

Comentado por Daniel Argolo

A abordagem ao paciente com câncer metastático tem grande complexidade e seu cuidado ótimo envolve, necessariamente, manejo de sintomas relacionados a doença neoplásica de base, dos efeitos adversos do tratamento em curso e controle adequado de comorbidades. Estudos prévios já haviam demonstrado o impacto favorávelem sobrevida quando instituídas medidas de cuidados paliativos precocemente. Estratégias não necessariamente anti-neoplásicas podem, portanto, interferir positivamente na qualidade e quantidade de vida das pacientes oncológicas.

O trabalho apresentado em sessão plenária refere-se a estudo conduzido em um único centro nos EUA (MSKCC) e visava avaliar o papel de um sistema diferenciado de monitoramento eletrônico de sintomas em pacientes que estavam recebendo quimioterapia em regime ambulatorial. Entre 2007 e 2011, 766 pacientes com tumores sólidos metastáticos de diversos sítios primários (geniturinário, ginecológico, mama e pulmão) foram randomizadas a auto-reportarem 12 sintomas comuns via tablets/computadores (intervenção PRO) versus o cuidado usual. Durante o estudo, cada médico assistente recebia  relatórios de sintomas durante as respectivas consultas e as enfermeiras recebiam alertas por e-mail quando os participantes reportavam piora dos sintomas ou eventos classificados como severos. Com um seguimento mediano de 7 anos, a sobrevida global mediana para o grupo submetido ao monitoramento eletrônico foi 5 meses mais longa que o grupo que recebeu o cuidado usual (31,2 vs 26 meses, p=0,03), sendo ainda observado benefício em qualidade de vida e redução de visitas a serviços de emergência no grupo exposto a esse monitoramento diferenciado.

A acessibilidade aos serviços de saúde e possibilidade de pronta interação com os profissionais envolvidos no cuidado tem grande impacto positivo e é um dos fatores determinantes para a qualidade da assistência prestada aos pacientes oncológicos. Tal interação possibilita a identificação de eventos precocemente, com consequente  intervenção no momento mais adequado. Sistemas dessa natureza devem ser estimulados, na tentativa de manter aberto o canal de comunicação com pacientes e familiares, fazendo-os participar como protagonistas do cuidado a ser prestado. Medidas simples, pouco onerosas ao sistema de saúde e, comprovadamente, de alta eficácia. 

 

Abstract LBA4 (OlympiAD): Estudo fase III avaliando olaparibe em monoterapia versus quimioterapia em pacientes com câncer de mama metastático HER2 negativo e mutação germinativa em BRCA.

Comentado por Rodrigo Guindalini

Olaparibe é um medicamento oral que pertence a classe dos inibidores de PARP. Esta classe de medicamento já demonstrou atividade antitumoral em cânceres com mutações nos genes da via da recombinação homóloga, especialmente em pacientes portadores de mutações germinativas  de BRCA1/2. No Brasil, o olaparibe foi recentemente aprovado para tratamento de manutenção de pacientes com câncer de ovário sensíveis à platina e mutados para BRCA1/2. O OlympiAD é um estudo internacional, open-label, randomizado (2:1), fase III, que comparou olaparibe com quimioterapia padrão mono-droga (capecitabina, eribulina ou vinorelbina) em pacientes portadoras de mutação germinativa de BRCA1/2 com câncer de mama metastático HER2-negativo, submetidas a ≤2 linhas de quimioterapia para doença metastática. Das 302 pacientes randomizadas, a idade mediana era 44 anos, 50% tinham tumores triplo-negativo e 71% eram previamente tratadas com quimioterapia no cenário metastático. O estudo atingiu seu objetivo primário, aumentando a sobrevida livre de progressão de 4.2 meses para 7.0 meses (HR 0.58; 95% CI 0.43, 0.80; P=0.0009) em pacientes tratados com quimioterapia mono-droga vs olaparibe, respectivamente. A taxa de resposta objetiva foi 2 vezes maior no braço olaparibe (59.9% vs 28.8%), assim como também as análises de qualidade de vida (HRQoL, EORTC-QLQ-C30) favoreceram olaparibe. Eventos adversos de grau ≥3 ocorreram em 36.6% e 50.5% dos pacientes tratados com olaparibe e quimioterapia mono-droga, contribuindo para descontinuação do tratamento em 4.9% e 7.7% dos pacientes, respectivamente. Os efeitos colaterais mais comuns no grupo do olaparibe foram náuseas e anemia, enquanto neutropenia, anemia, fadiga e síndrome mão-pé foram mais comuns no grupo de quimioterapia. A análise de sobrevida global, um dos objetivos secundários, ainda está imatura e até o momento não demonstrou diferença significante.

OlympiAD foi o primeiro estudo fase III em portadoras de mutação germinativa BRCA1/2 com câncer de mama metastático que demonstrou superioridade de inibidor de PARP sobre tratamento quimioterápico padrão. O que é notável é que agora podemos não apenas adaptar o tratamento do câncer de mama com base nas mudanças genéticas no tumor, mas também nos fatores herdados que impulsionam seu desenvolvimento. Dado o tamanho relativamente pequeno do estudo, é difícil tirar conclusões sobre o subgrupo de pacientes que se beneficia mais do olaparibe. Esta terapia-alvo provavelmente será utilizada no início do curso do tratamento do câncer de mama metastático, contribuindo para preservar a qualidade de vida da paciente, oferecendo a chance de adiar a necessidade de quimioterapia e evitando efeitos colaterais, como perda de cabelo.

Abstract 1007 (ABRAZO): Estudo fase II avaliando atividade do talazoparibe como tratamento posterior a platina ou a regimes múltiplos de quimioterapia em pacientes com câncer de mama avançado com mutações germinativas de BRCA1/2.

Comentado por Rodrigo Guindalini

O estudo fase II ABRAZO foi desenhado para avaliar a atividade de talazoparibe em pacientes com a mutação germinativa de BRCA1/2 previamente expostas à platina (coorte 1) ou a múltiplos regimes citotóxicos anteriores (≥ 3) sem platina (coorte 2). Eram necessárias cinco respostas por coorte em ≤ 35 pacientes para progredir para o estágio 2 do estudo que consistia no recrutamento de mais 35 pacientes. O desfecho primário era taxa de resposta global, enquanto que os desfechos secundários eram: taxa de benefício clínico ≥ 24 semanas, duração de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. 84 pacientes foram incluídas, sendo 49 na coorte 1 e 35 na coorte 2. Ambas coortes progrediram para a fase 2 do estudo, porém o estudo foi encerrado prematuramente pelo patrocinador antes de completar o recrutamento total devido aos animadores resultados, encaminhando a droga para estudo de fase III. As taxas de resposta global na coorte 1 e coorte 2 foram 21% e 37%, respectivamente. Não houve diferenças significantes entre as portadoras de mutação BRCA1/BRCA2 e paciente com tumores triplo-negativo/receptor hormonal positivo. Na coorte 1, a taxa de benefício clínico ≥ 24 semanas ocorreu em 38% dos pacientes e duração de resposta foi de 10 meses. Na coorte 2 os resultados foram mais expressivos, a taxa de benefício clínico ≥ 24 semanas ocorreu em 66% dos pacientes e duração de resposta foi de 13 meses. Os eventos adversos de todos os graus mais comuns foram anemia (52%), fadiga (45%), náuseas (42%), diarreia (33%), trombocitopenia (33%) e neutropenia (27%). Eventos adversos de grau ≥ 3: anemia (35%), trombocitopenia (19%) e neutropenia (15%). Não ocorreram eventos adversos não-hematológicos de grau ≥ 3. Os eventos adversos relacionados ao talazoparibe levaram à interrupção do tratamento em 3 pacientes (4%); 4 eventos adversos resultaram em morte, porém nenhum deles foi relacionado ao talazoparibe.

Talazoparibe demonstrou eficácia clínica encorajadora em portadoras de mutação germinativa de BRCA1/2 com câncer de mama metastático previamente tratadas com quimioterapia e seus dados de segurança foram semelhantes aos dados conhecidos dos outros inibidores de PARP. A eficácia desta droga vs quimioterapia padrão está sendo avaliada no estudo fase III randomizado EMBRACA (NCT NCT01945775) que já finalizou recrutamento.

Abstract 1008 (KEYNOTE-086 – coorte A): Estudo fase II avaliando pembrolizumabe em monoterapia para pacientes previamente tratadas para câncer de mama metastático, triplo negativo.

Estudo comentado por Rodrigo Guindalini

O estudo fase Ib KEYNOTE-012 havia identificado uma taxa de resposta global de 18.5%, atividade duradoura e segurança manejável dentre as 27 pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo positivas para PD-L1 (≥ 1% por imuno-histoquímica) que receberam pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas. Diante desses resultados animadores, o estudo fase II KEYNOTE-086 – coorte A foi desenhado para examinar a eficácia/segurança de pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas em pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo previamente tratadas, independente da expressão de PD-L1. Das 170 pacientes incluídas, 44% tinham ≥3 linhas prévias de terapia, 51% tinham DHL elevada, 74% tinham metástases viscerais e 62% tinham tumores PD-L1 +. A taxa de resposta global foi de 4.7% (resposta completa 0.6% e resposta parcial 4.1%), independentemente da expressão de PD-L1. Apesar da pequena porcentagem, os respondedores estão apresentando uma sobrevida prolongada. A taxa de resposta global foi numericamente menor em pacientes com fatores de mau prognóstico, por exemplo, DHL alto, metástase hepática/visceral. Cerca de 21% das pacientes apresentaram doença estável. A sobrevida livre de progressão e sobrevida global mediana foram de 2.0 meses e 8.9 meses, com taxas aos 6 meses de 12% e 69%, respectivamente. Os eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau e grau 3-4 ocorreram em 60% e 12% das pacientes, respectivamente; 4% descontinuaram o tratamento devido eventos adversos. Não houve óbitos secundários a eventos adversos. Toxicidades imunomediadas grau 3-4 ocorreram em apenas 1.2% dos pacientes.

Apenas um pequeno grupo de pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo tratadas previamente apresentaram respostas duradouras e promissoras ao pembrolizumabe. Infelizmente, a expressão de PD-L1 não foi um biomarcador capaz de predizer quais seriam estas pacientes. Portanto, a busca por um biomarcador preditivo de resposta é fundamental para viabilizar o uso de pembrolizumabe neste contexto clínico. Durante a apresentação, alguns resultados do KEYNOTE-086 – coorte B que englobou pacientes somente com câncer de mama metastático triplo-negativo PD-L1 + e virgens de tratamento no cenário metastático foram revelados. Os resultados da coorte B foram mais encorajadores, demonstrando uma taxa de resposta global de 23.1%.

Abstract 1000 – MONARCH-2: Abemaciclibe em combinação com Fulvestranto em pacientes com câncer de mama avançado RE+/HER2- que progrediram após terapia endócrina.

Comentado por Jorge Leal

O Abemaciclibe é uma droga oral, inibidor seletivo das CDK (cinases dependentes de ciclina) 4 e 6, cuja atividade clínica em pacientes com câncer de mama RE+/HER2 – refratárias à terapia endócrina, já havia sido demonstrado em estudos de Fase I e II. Este estudo foi o primeiro estudo de Fase III com esta droga, com grande expectativa pela comunidade médica. Outras duas drogas da mesma classe, Palbociclibe e Ribociclibe, já haviam demonstrado sua eficácia no mesmo cenário de pacientes.

O MONARCH-2 é um ensaio clínico de fase III, multicêntrico (142 centros em 19 países), duplo-cego, onde as pacientes foram randomizados 2:1 entre Abemaciclibe 150mg oral 12/12 horas + Fulvestranto 500mg IM (F) vs placebo (P) + Fulvestranto 500mg IM. Foram incluídas pacientes com câncer de mama avançado RE+/Her2- que haviam progredido durante terapia endócrina na adjuvância ou neoadjuvância ou após uma linha de terapia endócrina na doença metastática e que nunca receberam quimioterapia paliativa. Foram estratificadas de acordo com o sítio de doença metastática (visceral, osso apenas, ou outro) e resistência à terapia endócrina (primária vs secundária). Pacientes na pré-menopausa receberam agonista LHRH. O objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com avaliação do investigador. Os desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva (ORR), sobrevida global (SG), além de toxicidade e segurança. O estudo randomizou 669 pacientes, 446 no braço Abemaciclibe + F e 223 no braço Placebo + F. 56% das pacientes tinham doença visceral, 72% com doença mensurável, 38% receberam terapia endócrina na doença metastática, 73% com resistência endócrina secundária, 83% estava na pós-menopausa. O estudo atingiu o seu objetivo primário, a SLP mediana foi 16.4 meses para o braço com Abemaciclibe + F vs 9,3 meses para o P + F (HR: 0.553 e P < 0.0000001). Este benefício foi consistente para os diversos subgrupos de pacientes incluídas no estudo. Nos pacientes com doença mensurável, a ORR foi de 48,1% para o braço com Abemaciclibe + F vs 21,3% para o P + F. Em termos de toxicidade Grau 3 e 4, o que chamou atenção foi diarreia (A+F 13,4% vs P+F 0,4%) e neutropenia (A+F 23,6% vs P+F 1,3%).

Este estudo comprovou a eficácia do Abemaciclibe no cenário de pacientes refratárias a terapia endócrina, com resultados de SLP nunca previamente demonstrados, quando comparamos com os resultados de estudos semelhantes com outros inibidores de ciclina 4 e 6, além de um perfil de toxicidade um pouco diferente, menos neutropenia e maior taxa de diarreia. Mais um inibidor de ciclina 4 e 6 se consolida como um estratégia eficaz na segunda linha de hormonioterapia para câncer de mama avançado RE+/Her2-.

Abstract 1001 – PALOMA-1: Resultados de sobrevida global do estudo randomizado fase II de palbociclibe em combinação com letrozol vs letrozol apenas no tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado RE positivo/Her2 negativo.

Comentado por Jorge Leal

O palbociclibe é um inibidor de ciclina 4 e 6 com eficácia clínica demonstrada em pacientes com câncer de mama RE+/Her2- na primeira e segunda linha de terapia endócrina na doença metastática, com dados de sobrevida livre de progressão. O PALOMA-1 foi um estudo de Fase II randomizado, que demonstrou segurança e eficácia da adição do palbociclibe (P) ao letrozol (L) em pacientes com câncer de mama metastático RE+/Her2- na primeira linha de terapia endócrina na doença metastática. Estes resultados foram confirmados no estudo de fase III PALOMA 2. Na época da publicação do PALOMA 1, 2015, apenas 61 eventos de sobrevida global em ambos os braços haviam ocorrido.

O abstract 1001 apresenta os resultados de sobrevida global do estudo PALOMA 1 com 116 eventos ocorridos. A sobrevida mediana foi de 37,5 meses para o braço P+L vs 34,5 meses para o braço apenas com letrozol (HR= 0.897, p=0.281). Cerca de 78,6% dos pacientes no braço P+L receberam terapia sistêmica pós estudo, comparado com 86,4% dos pacientes no braço do letrozol. Mais pacientes no braço do L receberam > 3 linhas de tratamento pós estudo (37% vs 18%).

Embora o objetivo de um estudo de fase 2 não seja sobrevida global, mas sim segurança e eficácia, acompanhar dados de sobrevida em pacientes submetidos à terapias novas como inibidores de ciclina 4 e 6 nos trás informações importantes sobre a mudança da história natural do câncer de mama metastático RE+/Her2-. Nos últimos anos, as pacientes estão vivendo mais e com menos sintomas da doença, graças à evolução de novas terapias. Mas ainda precisamos aguardar os dados de sobrevida global dos estudos de fase III, como o PALOMA 2. Estes resultados provavelmente não irão modificar o fato desta nova classe de drogas já fazer parte do arsenal terapêutico no tratamento das pacientes com câncer de mama.

Abstract 1002 (TREnd): Estudo fase II do inibidor de CDK 4 e 6 Palbociclibe como agente único ou em combinação com a mesma terapia endócrina recebida anteriormente à progressão de doença em pacientes com câncer de mama metastático RE+/Her2negativo.

Comentado por Jorge Leal

O inibidor de CDK 4 e 6 Palbociclibe está aprovado pelo FDA (EUA) para uso em pacientes com câncer de mama metastático RE+/Her2- associado a terapia endócrina. Existem poucos estudos clínicos avaliando esta droga como monoterapia em pacientes resistentes a terapia endócrina, porém dados pré-clínicos sugerem que esta droga poderia parcialmente reverter a resistência endócrina nestas pacientes.

Este abstract apresentado na sessão oral de câncer de mama na ASCO, trata-se de um estudo de fase II, aberto, randomizado, onde pacientes com câncer de mama metastático RE+/Her2- que progrediram a 1 ou 2 terapias endócrinas prévias foram randomizadas entre Palbociclibe monoterapia (P) ou continuar a mesma terapia endócrina anterior (inibidor de aromatase ou Fulvestranto) associando o Palbociclibe (P+ET), na mesma dose de bula. O desfecho primário do estudo foi Taxa de Benefício Clínico – TBC (resposta completa + resposta parcial + doença estável > 6 meses). 115 pacientes foram incluídas no estudo, 58 no braço P e 57 no braço P+ET. Em ambos os braços, 67% dos pacientes estavam recebendo a 2a linha de terapia endócrina, 33% a 3a linha. A TBC foi semelhante em ambos os braços, 54% P+ET e 60% P apenas. A duração mediana do benefício clínico foi maior no braço P+ET (11,5 meses vs 6 meses; HR:0,31 p=0,001).

O estudo comprovou que Palbociclibe como monoterapia apresentou atividade clínica em pacientes com câncer de mama metastático RE+/Her2- que progrediram a 1 ou 2 terapias endócrinas prévias. Isso sugere que o Palbociclibe pode reverter a resistência a terapia endócrina prévia. Neste cenário, nós temos disponível no Brasil o Everolimus, com eficácia comprovada na reversão de resistência endócrina. Novos estudos translacionais estão em andamento para avaliar biomarcadores potenciais que possam nos guiar na escolha terapêutica mais adequada para estas pacientes.

 

Abstract 1004 (ALTERNATIVE): Estudo fase III, avaliando lapatinibe associado a trastuzumabe e inibidor de aromatase vs trastuzumabe e inibidor de aromatase vs lapatinibe e inibidor de aromatase em pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama metastático RE+/HER2+.

Comentado por Daniel Argolo

Dois estudos randomizados já haviam demonstrado benefício da terapia anti-HER2 combinada a inibidor de aromatase (IA) quando comparada a inibidor de aromatase apenas como estratégia terapêutica no câncer de mama metastático RE+/HER2+ (estudo TAnDEM, que utilizou o trastuzumabe com parceiro ao IA; e o estudo EGF30008, que utilizou o lapatinibe). No último simpósio de câncer de mama realizado em San Antonio (SABCS 2016), foram apresentados resultados do estudo fase II PERTAIN, que randomizou pacientes com câncer de mama avançado RE+/HER2+ a receberem trastuzumabe associado a pertuzumabe (HP) e IA ou apenas trastuzumabe associado a IA na primeira linha de tratamento.Esse estudo, entretanto,não conseguiu ser conclusivo quanto ao real impacto do bloqueio duplo associado a IA nesse cenário, já que a maior parte da sua população havia sido submetida a quimioterapia de indução antes da exposição a terapia endócrina. Em outras palavras, para grande parte das pacientes, o uso do IA + HPfuncionou muito mais como terapia de manutenção do que primeira linha clássica de tratamento.

O estudo ALTERNATIVE aborda novamente essa questão, agora com outra combinação de agentes anti-HER2. Trata-se de estudo fase III no qual 355 pacientes com câncer de mama metastático RE+/HER2+ (tratadas com até 1 linha de terapia endócrina e/ou trastuzumabe + quimioterapia para doença avançada)foram randomizadas (1:1:1) a receberem lapatinibe (L) + trastuzumabe (T) +IA ou T+IA ou L+IA, sendo o tipo do inibidor de aromatase dependente da escolha do investigador. O seu endpoint primário foi acessar a superioridade em sobrevida livre de progressão (SLP) do braço contendo o duplo bloqueio L+T+IA versus T+IA. Os endpoints secundários foram SLP do braço L+IA versus T+IA, sobrevida global (SG), taxa de resposta global e segurança. As características iniciais dos 03 grupos foram aparentemente bem balanceadas.Como resultados, o estudo demonstrou superioridade em SLP do braço contendo pacientes tratadas com o L+T+IA em relação a T+IA (11 vs 5,7 meses; p= 0,0064) edo braço tratado com L+IA vs T+IA (8,3 vs 5,7 meses; P= 0,0361). A taxa de resposta global com L+T+IA, T+IA, e L+IA foi de 32%, 14% e 19% respectivamente. Não foi reportada diferença estatisticamente significativa em SGentre os grupos estudados e o perfil de eventos adversos foi compatível com o já descrito com as combinações contendo lapatinibe em outros estudos clínicos (principalmente, diarreia e alterações cutâneas).

Os resultados positivos do estudo sugerem alternativa sem quimioterapia para primeira ou segunda linha de tratamento de pacientes com câncer de mama metastático RE+/HER2+. Entretanto, diante do robusto benefício já demonstrado previamente em SLP e SG do bloqueio duplo da via HER2 com trastuzumabe e pertuzumabe associado a quimioterapia com taxanoem 1a linha e do T-DM1 em 2a linha, os resultados do ALTERNATIVE não devem modificar a prática clínica para a grande maioria das pacientes. O regime testado (L+T+IA) fica como alternativa sub-ótima a ser individualizada em casos onde se deseja evitar o uso de quimioterapia.

2) TRATAMENTO ADJUVANTE /NEOADJUVANTE

Abstract LBA500 (APHINITY /BIG 4-11): Estudo fase III comparando quimioterapia + trastuzumabe + placebo vs quimioterapia + trastuzumabe + pertuzumabe como tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo.

Comentado por Daniel Argolo

A importante atividade do bloqueio duplo da via HER2 com trastuzumabe e pertuzumabe (HP) já havia sido bem demonstrada na doença metastática, tendo impacto bastante robusto em sobrevida livre de progressão e sobrevida global quando combinado a quimioterapia na primeira linha de tratamento. Estudos de neoadjuvância também evidenciaram relevante benefício dessa combinação, elevando significativamente as taxas de resposta patológica completa. Baseado nesses dados para doença avançada e nos estudos de neoadjuvância, o NCCN já havia recomendado uso do duplo bloqueio HP no cenário adjuvante para doença N+ e/ou T>2cm e essa já era a realidadedos serviços de oncologia nos EUA.

O estudo APHINITY (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin inInitial Therapy) é o primeiro estudo que avalia o impacto/benefício do pertuzumabe no cenário adjuvante. Trata-se de grande estudo fase III, que randomizou 4.805 pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo a receberem na adjuvância quimioterapia + trastuzumabe + pertuzumabe ou quimioterapia + trastuzumabe + placebo.O endpointprimário avaliado no estudo foi sobrevida livre de doença invasiva (SLDI). em 3 anos. Os endpointssecundários foram: sobrevida global, sobrevida livre de doença, sobrevida livre de doença invasiva (incluindo segundo tumor primário), intervalo livre de recorrência, intervalo livre de recorrência à distância, segurança, segurança cardíaca e qualidade de vida. Aproximadamente 40% das pacientes nos dois grupos tinham doença sem envolvimento axilar (4% com axila negativa e T <1cm) e quase 78% das pacientes foram tratadas com quimioterapia baseada em antraciclina. Como resultados, houve diferença estatisticamente significativa em SLDI em 3 anos a favor do grupo tratado com pertuzumabe [94,1% vs 93,2%; HR 0,81 (95% CI, 0,66-1,00; p=0,045)], sendo estamaior nas pacientes com axila comprometida [92% vs 90,2%; HR 0,77 (95% CI, 0,62-0,96; p=0,02)]. No momento dessa primeira análise interina, não foi demonstrada diferença em sobrevida global entre os grupos, estando ainda pendentes 74% do número de eventos-alvo para sua análise final. Ambos os braços tiveram números muito baixos de eventos cardíacos, boa tolerabilidade geral aos regimes de tratamento (aumento de diarreia G3 no grupo com pertuzumabe, principalmente durante a combinação com quimioterapia) e curvas de qualidade de vida semelhantes.

Apesar do estudo ter atingido o seu desfecho primário, os resultados do APHINITY devem ser interpretados com cautela, levando-se em consideração a pequena diferençaem números absolutos em SLDI em 3 anos entre os grupos, as toxicidades e os altos custos envolvidos. Com os dados atuais, a incorporação do pertuzumabe como tratamento adjuvante no câncer de mama inicial HER2+ deve ser individualizada, fazendosentido para pacientes com maior risco (T >2cm e/ou axila positiva, principalmente se RE negativo). Em outras palavras, indicações semelhantes as já utilizadas para tratamento neoadjuvante.

Abstract 501 (Short-HER): 9 semanas vs 1 ano de tratamento adjuvante com trastuzumabe em combinação a quimioterapia. Resultados de estudo fase IIImulticêntrico.

Comentado por Daniel Argolo

Inúmeros estudos clínicos já comprovaram o benefício da terapia anti-HER2 com trastuzumabe como componente do tratamento adjuvante do câncer de mama inicial HER2 positivo. Com exceção do estudo FinHER (estudo fase III que comparou quimioterapia com trastuzumabe por 9 semanas vs quimioterapia + placebo), os trabalhos de adjuvância que compararam regimes com versus sem trastuzumabe utilizaram esse anticorpo por período de 1 ano. Dois estudos já haviam avaliado previamente questionamentos quanto a duração ideal desse tratamento. No estudo PHARE (estudo de não inferioridade que comparou trastuzumabe por 6 meses versus 1 ano), a duração mais curta do tratamento não foi não inferior ao tratamento padrão de 1 ano. Já no estudo HERA, o braço de dois anos de trastuzumabe não demonstrou superioridade ao braço tratado por período de 01 ano.

O Short-HER é mais um trabalho que avalia a questão relacionada a duração ideal do trastuzumabe no cenário adjuvante. Trata-se de estudo fase III, de não inferioridade, no qual 1.253 pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo foram randomizadas a receberem quimioterapia (docetaxel x3--FEC x3) + trastuzumabe por 9 semanas(semelhante ao estudo FinHER) versus quimioterapia (AC ou EC x4 – docetaxel x4) + trastuzumabe por 1 ano. Os endpoints primários do estudo foram sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). Os endpoints secundários foram taxa de falha em 2 anos e incidência de eventos cardíacos. Os grupos foram bem balanceados em relação ao estadiamento inicial, quantidade de linfonodos axilares comprometidos e status de receptores hormonais. Apesar de menores taxas de eventos cardíacos e curvas praticamente sobrepostas de sobrevida livre de doença e sobrevida global, o braço com tratamento curto de trastuzumabe (9 semanas) não conseguiu atingir significância estatística para não inferioridade quando comparado à duração padrão de 1 ano.

Os dados do estudo Short-HER são bastante provocativos quanto à necessidade em se estudar possíveis descalonamentos de terapias para o câncer de mama inicial. É muito provável que a duração mais curta de trastuzumabe seja suficiente para alguns subgrupos de pacientes com características de menor risco. Entretanto, enquanto não houver ferramentas validadas para essa seleção, individualizações quanto à duração de tratamento devem ser desencorajadas. Diante dos resultados negativos dos estudos PHARE (6 meses vs 1 ano), HERA (2 anos vs 1 ano) e agora do Short-HER (9 semanas vs 1 ano), 1 ano de trastuzumabe permanece padrão no tratamento adjuvante do câncer de mama inicial HER2 positivo.

Abstract 503 (SOLE – Study of Letrozol Extension): Estudo de Fase III randomizado, avaliando tratamento contínuo vs intermitente de letrozol em pacientes com câncer de mama na pós-menopausa que já haviam recebido 4-6 anos de terapia endócrina adjuvante para câncer de mama inicial, com axila positiva.

Comentado por Jorge Leal

Os inibidores de aromatase (letrozol, anastrozol e exemestano) estão consolidados como terapia hormonal adjuvante eficaz para pacientes com câncer de mama inicial RE+. A aprovação é para uso diário, por pelo menos cinco anos. Mesmo nas pacientes que usam por 5 ou mais anos, o risco de recorrência e resistência endócrina ainda persiste. Alguns estudos em modelos animais demonstraram que uma das formas de reverter a resistência ao Letrozol seria por uma apoptose celular induzida pelo estrógeno, isso foi possível com intermitência na exposição ao letrozol.

O estudo SOLE teve como objetivo testar a hipótese de tratamento estendido com Letrozol com períodos de 3 meses sem a droga. O estudo incluiu 4.884 pacientes com câncer de mama RE+ e com linfonodo axilar positivo na pós-menopausa que já haviam completado 4-6 anos de terapia endócrina adjuvante. As pacientes foram randomizadas entre mais 5 anos de Letrozol contínuo (2,5mg ao dia, n=2.441) vs 5 anos de Letrozol intermitente (2,5mg ao dia por 9 meses de cada ano dos anos 1-4 e 12 meses no ano 5, n=2.443). O desfecho primário foi sobrevida livre de progresso (SLP). Após 60 meses de seguimento, a SLP para o braço contínuo vs intermitente foi 85,8% vs 87,5% (HR=1.08; p-0.31). Mesmos resultados foram observados para os desfechos secundários de sobrevida livre de câncer de mama, recorrência a distância e sobrevida global. Em termos de toxicidade, foram observadas toxicidades Grau 3 ou 4 em 43,5% vs 41,6% para o braço contínuo vs intermitente, com 24% dos pacientes em ambos os braços descontinuando tratamento antes do prazo.

Embora os resultados de sobrevida tenham sido semelhantes, o estudo não atingiu o seu objetivo primário. Pelo fato de não ter havido redução na incidência de efeitos colaterais e ter se observado mesmas taxas de descontinuidade, esta estratégia provavelmente não irá modificar a nossa prática clínica.

Abstract 504 (PLAN B): Análise final do estudo prospectivo Fase III avaliando EC x 4 -> Docetaxel x 4 vs TC x 6 ciclos em pacientes com câncer de mama inicial Her2 negativo com risco clínico alto e risco genômico intermediário à alto.

Comentado por Jorge Leal

Em pacientes com câncer de mama inicial com alto risco de recorrência, seja clínico ou genômico, a adição de quimioterapia adjuvante pode aumentar as chances de sobrevida. O esquema quimioterápico ideal para estas pacientes, principalmente as RE+/Her2-, ainda é motivo de debate clínico, principalmente sobre o benefício da adição de antraciclinas.

O estudo PLAN B foi primeiro a randomizar pacientes com alto risco clínico ou Recurrence Score>11 (Oncotype DX), entre 6 ciclos de TC (docetaxel + ciclofosfamida – braço A) vs EC (epirrubicina + ciclofosfamida) x 4 -> Docetaxel x 4 – braço B. Entre 2009 e 2011 2449 pacientes foram randomizadas 1:1 entre os 2 braços do estudo. Após seguimento mediano de 61 meses, a SLP foi 89,9% vs 90,2%, a sobrevida global foi de 94,7% vs 94,6%, entre os braços A vs B. Foram observados mais efeitos adversos graves no braço B vs A (397 vs 358 casos). O Recurrence Score não foi preditivo para o avaliar o benefício da adição de antraciclinas. Também não foram observados diferenças de eficácia entre os braços nos subgrupos de pacientes triplo negativos ou com > 4 linfonodos axilares comprometidos, apesar do impacto prognóstico destes fatores.   

Apesar de dados clínicos anteriores do estudo ABC (comparou esquema adjuvante com antraciclina vs sem antraciclina em um compilado de estudos clínicos) ter demonstrado que em pacientes de alto risco (triplo negativo e com > 4 linfonodos axilares comprometidos) a adição de antraciclina demonstrou aumento na sobrevida livre de progressão, isso não for a confirmado no estudo PLAN B, apesar da seleção de pacientes baseado no Oncotype Dx. Mais um estudo clínico adjuvante com milhares de pacientes randomizados que não conseguiu resolver uma dúvida da prática clínica diária. 

Abstract 506 (I-SPY2):Pembrolizumabe associado a quimioterapia neoadjuvante padrão em pacientes com câncer de mama de alto risco.

Comentado por Rodrigo Guindalini

I-SPY 2 é um estudo multicêntrico, fase 2, randomizado de forma adaptativa que avalia novas terapias durante o tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama. O objetivo deste estudo é identificar de forma eficaz drogas promissoras para estudos de fase III, utilizando para isso biomarcadores moleculares/radiológicos, associados a um moderno e inovador modelo estatístico preditivo de resposta. I-SPY 2 testou a eficácia de pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas associado a 12 ciclos semanais de paclitaxel (Tx12) seguido de 4 ciclos de adriamicina/ciclofosfamida (ACx4)  em pacientes com tumores >2.5 cm que tinham 3 diferentes assinaturas genéticas tumorais HER-negative em desenvolvimento no estudo. O braço controle deste estudo foi o esquema padrão Tx12-ACx4. O desfecho primário era resposta patológica completa estimada (pCR, ypT0 / Tis ypN0) e, a depender dos resultados obtidos, pembrolizumabe seria “graduado”, ou seja, elegível para seguir para uma avaliação de eficácia em estudo de fase III.  69 pacientes foram randomizadas para o braço pembrolizumabe, sendo 58% dos tumores receptor hormonal positivo e 42% triplo-negativo. As 3 assinaturas HER2-negative foram graduadas para seguir a avaliação em um estudo de fase III. Em especial no braço de tumores triplo-negativo, a estimativa de se obter uma resposta patológica completa triplicou quando o tratamento foi realizado em associação com pembrolizumabe; com isso, a probabilidade de superioridade da adição desta droga ao tratamento padrão é de 99% em um estudo de fase III. A ocorrência de eventos adversos imunomediados foi similar aos reportados anteriormente em pacientes tratados no cenário metastático, exceto insuficiência adrenal a qual foi evidenciado em 6 pacientes (8.7%). Dos 6 casos reportados, 3 estavam relacionados à hipofisite (insuficiência adrenal secundária) e 5 aconteceram após o término do ACx4.

Pembrolizumabe demonstrou potencial para aumentar resposta patológica completa quando associado à terapia neoadjuvante quimioterápica padrão, especialmente nos pacientes com tumores triplo-negativo. Efeitos colaterais imunomediados conferem um desafio à incorporação deste medicamento em pacientes com estádio inicial de câncer de mama. Estudos confirmatórios do benefício e segurança da adição de pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante são necessários.

 

 

3) TRATAMENTO LOCOREGIONAL / OUTROS

 

Abstract 508: Taxas de mastectomia relacionadas a adoção de novo guideline para margens.

 

Comentado por Rodrigo Guindalini

Sabe-se que cirurgias subsequentes a uma cirurgia conservadora com o objetivo de se obter uma margem negativa maior é comum e pode levar à mastectomia. Em 2014, um consenso publicado por inúmeras sociedades americanas em conjunto endossou uma margem negativa mínima para o câncer de mama invasivo, ou seja, não há necessidade de ampliação de margem se o tumor não tocar os limites da amostra, onde é corada pelo nanquim. Este estudo tinha como objetivo avaliar o impacto deste consenso de 2014 sobre as atitudes do cirurgião, as taxas de re-excisão e o procedimento cirúrgico final. Para isso, as mulheres com câncer de mama em estágio I e II diagnosticados entre julho/2013 e agosto/2015 e reportadas nos registros do SEER de Los Angeles e de Detroit foram interrogadas cerca de 2 meses após o diagnóstico e 70% responderam; 3729 compreendem a amostra analítica. Todos os cirurgiões assistentes identificados pelos pacientes (n = 489) receberam um questionário no final do período de inquérito da paciente e 376 (77%) responderam. Os relatórios de patologia foram revisados para o status da margem. A taxa de cirurgia conservadora inicial de 67% manteve-se inalterada durante o estudo. A taxa final de cirurgia conservadora aumentou 13% (52% para 65%) de 2013-2015, acompanhada de uma diminuição na mastectomia unilateral (27% para 18%) e bilateral (21% para 16%) (p = 0,002 ). Cirurgias subsequentes a cirurgia conservadora, tanto a re-excisão quanto a mastectomia, diminuíram 16% (p <0,001). A recomendação de mastectomia pelo cirurgião após a cirurgia conservadora inicial diminuiu de 20% para 8% (p <0,001). 69% dos cirurgiões endossaram o tumor não tocar o nanquim como margem negativa para evitar a re-excisão em tumores ER + PR + e 63% para tumores ER- PR-. Os cirurgiões que tratavam > 50 cânceres de mama por ano eram mais propensos a aceitar a margem negativa mínima do que aqueles que tratavam <20 casos (p <0,001).

A cirurgia subsequente após a cirurgia conservadora inicial diminuiu acentuadamente entre 2013-2015 após a publicação de uma diretriz endossando a margem  negativa mínima. Isso resultou em um aumento substancial de cirurgias conservadoras como o procedimento cirúrgico definitivo, o que ilustra que as diretrizes podem ser uma abordagem efetiva e de baixo custo para abordar as controvérsias clínicas.

 

Abstract LBA10066: Segurança da gravidez em pacientes com passado de câncer de mama RE+: análise de seguimento tardio de um estudo multicêntrico.

 

Comentado por Daniel Argolo

Aproximadamente 15% das pacientes com câncer de mama são diagnosticadas ao longo da vida reprodutivae grande partedelasdeseja futura gestação.Entretanto, a segurança da gravidez no seguimento de mulheres que tiveram câncer de mama (principalmente RE+) ainda tem sido ponto de discussão.

Este representa um estudo multicêntrico, caso-controle, tendo como elegíveis mulheres com gestação após diagnóstico de câncer de mama não metastático com status conhecido do receptor de estrogênio (RE) e idade < 50 anos, as quais foram pareadas (1:3) com pacientes sem gestação subsequente, de acordo com características da doença e tratamento. O endpoint primário foi sobrevida livre de doença em RE+ e os secundários foram sobrevida livre de doença e sobrevida global em pacientes RE negativo e a despeito do status RE. Um total de 1.207 pacientes foram incluídas, sendo 333 na coorte de pacientes que tiveram gestação e 874 na coorte de pacientes que não engravidaram. O tempo mediano entre o diagnóstico de câncer e a gestação foi de 2,4 anos e o seguimento desde a concepção foi de 7,2 anos. As características de ambos os grupos foram bem balanceadas, exceto pela idade pouco mais jovem ao diagnóstico para o coorte das mulheres que engravidaram (31 vs 34 anos). Em todo grupo do estudo, 57% havia tido diagnóstico prévio de câncer de mama RE positivo. Como resultados, não foi observada nenhuma diferença estatisticamente significativa em sobrevida livre de doença ou sobrevida global quando comparadas pacientes com passado de câncer de mama RE+ que tiveram gestação versus grupo sem gestação. O estudo reportou ainda melhores resultados em sobrevida global para pacientes com passado de câncer de mama RE negativo e que tiveram gestações quando comparado a coorte sem gestações.

A gestação parece não interferir no risco das pacientes tratadas previamente para câncer de mama inicial, mesmo no subgrupo com positividade para receptor de estrogênio. O tempo para gestação, entretanto, deve ser bem discutido e individualizado, já que, especialmente nesse subgrupo de pacientes RE+, envolverá questionamentos quanto à duração e eventuais interrupções da terapia endócrina adjuvante. Atualmente,existe estudo avaliando prospectivamente impacto da interrupção temporária da hormonioterapia adjuvante, especificamente para gestação (IBCSG Positive trial). Resultados do referido estudo (ainda pendentes) devem ajudar a responder dilemarelacionadoao momentoadequado de gestação para essas pacientes.

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