*Por Dr. Pedro Moraes
TAILORx
Estudo apresentado na plenária com perspectiva de grande mudança na prática médica. Teve publicação concomitante no “The New England Journal of Medicine”. Estudo prospectivo com 10273 mulheres. Esta publicação se refere à 69% delas, ou 6711, que tinham tumores de mama com receptores hormonais positivos, Her2 negativo, axila negativa e tiveram resultado do OncotypeDx intermediário (11 a 25).
Estas pacientes foram randomizadas para hormonioterapia versus quimioterapia seguida de hormonioterapia. O objetivo primário do estudo foi o tempo livre de doença invasiva. O estudo teve um seguimento mediano de 90 meses para o objetivo primário e 96 meses para sobrevida global, até a publicação. Os braços estavam bem ajustados, sem viés de seleção. Em ambos braços as pacientes receberam hormonioterapia por aproximadamente 5,4 anos. Nas mulheres pós-menopausa, a hormonioterapia mais utilizada foram os inibidores de aromatase (91%). Já nas mulheres pré-menopausa, 78% delas utlizaram tamoxifeno isodalo ou seguido de inibidor de aromatase. Somente 13% delas utilizaram-se de supressão ovariana. No braço da quimioterapia, 56% das mulheres receberam docetaxel e ciclofosfamida, enquanto 36% receberam quimioterapia à base de antraciclina.
Olhando o estudo como um todo, não houve nenhuma diferença de sobrevida livre de doença invasiva, ou sobrevida livre de recorrência à distância, ou sobrevida livre de recorrência loca, ou de sobrevida global entre os braços.
Na publicação fica muito claro que as mulheres acima de 50 anos e OncotypeDx 25 ou menor não se beneficiam de quimioterapia. Entre as mulheres abaixo de 50 anos, OncotypeDx de 15 ou menos, claramente não se beneficiam de quimioterapia.
No apêndice da publicação existe uma separação mais razoável pelo status de menopausa, predizendo que mulheres pré-menopausa com OncotypeDx até 20 não se beneficiam de quimioterapia. Já as pacientes pós-menopausa, OncotypeDx até 25 não tem benefício do tratamento quimioterápico.
ABCSG-18
Estudo fase 3, duplo-cego, controlado por placebo em 3425 mulheres após menopausa com câncer de mama inicial e indicação de adjuvância com inibidor de aromatase. Destas mulheres, apenas 30%, aproximadamente, tinham linfonodo positivo, pouco mais de 90% eram Her2 negativo, 99% delas tinham receptor de estrogênio positivo, idade mediana 64 anos e, somente, 25% delas fizeram quimioterapia. Estas pacientes foram randomizadas para receber Denosumabe 60mg semestral versus placebo durante a terapia adjuvante. Em publicação de 2015 na Lancet, já havia sido demonstrado redução de fraturas pela metade. Depois de um seguimento mediano de 72 meses, foi demonstrado ganho de tempo livre de progressão de doença oncológica marginal com HR 0,82 (95% CI 0,69-0,98). Pensando no granho de sobrevida marginal, indicação questionável do Denosumabe. Porém, levando em consideração o objetivo primário do estudo, publicado previamente na Lancet, a indicação deste tratamento adjuvante se faz melhor indicada.
D-CARE
Estudo fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com 4509 mulheres com tumor de mama inicial. Este grupo de mulheres apresentava idade mediana de 51 anos, 77% com receptores de estrogênio positivo, 20% Her2 positivo, 95,9% fizeram quimioterapia. Estas pacientes foram randomizadas para Denosumabe 120mg mensal por 6 meses, seguido de 120mg trimestral por até 5 anos. O estudo foi negativo para ganho de sobrevida livre de progressão. O tempo até primeira fratura foi maior no grupo do Denosumab HR 0,69 (95% CI 0,63-0,92). Precisamos aguardar a publicação final para avaliar os outros benefícios do Denosumabe, mesmo sabendo que a dose menor já os concedeu.
Análise conjunta ABCSG-18 e D-CARE
Os estudos têm uma população diferente. No ABCSG-18 a população tinha um risco menor do que a população do D-Care, o que pode justificar a aparente contradição no granho de sobrevida livre de progressão. Mas o maior benefício do Denosumabe pode ser atingido com a dosagem menor, que foi evitar evento ósseo durante a hormonioterapia. Eventos, estes, que sabidamente impactam em, pelo menos, qualidade de vida das pacientes.
PERSEPHONE
Estudo randomizado, fase 3 de não inferioridade, comparando 6 meses de Herceptin versus 12 meses. Este foi o maior estudo com esta intensão, com aproximadamente 4000 pacientes. Para confirmar a não-inferioridade eram necessários pelo menos 500 eventos. O estudo foi apresentado com exatamente 500 eventos e um seguimento mediano de 4,9 anos. Vale refoçar que aproximadamente metade das mulheres receberam Herceptin sequencial à quimioterapia, ordem de tratamento que quase não se utiliza atualmente. A sobrevida livre de progressão em 4 anos foi igual nos dois braços, de 89%. O hazard ratio foi de 1,05 (95% CI 0,88-1,25), para a não inferioridade se aceitava um HR de até 1,29. Vale ressaltar que a toxicidade cardíaca foi reduzida pela metade, de 8% para 4%.
Para este estudo realmente mudar a prática será necessária sua publicação na íntegra, além de uma possível análise conjunta com o PHARE trial. Estudo, este, que 3384 mulheres com esta mesma estratégia e foi negativo. Talvez uma maior maturação nos dados possa ajudar a trazer segurança, já que o estudo foi publicado com o número mínimo de eventos para 85% de poder estatístico de predizer a não inferioridade.
ASTRRA
Estudo com 1483 mulheres pré-menopausa com cancer de mama com receptor de estrogênio positivo que fizeram quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e cirurgia. O status de menopausa era confirmado laboratorialmente a cada 6 meses. As mulheres foram randomizadas em Tamoxifeno por 5 anos versus Tamoxifeno 5 anos seguido de supressão ovariana por 2 anos. 1282 mulheses foram randomizadas. Foi evidenciado uma taxa livre de doença de 91,1% no grupo com supressão ovariana aos 5 anos, versus 87,5% sem a supressão (HR 0,686, CI 95% 0,483-0,972). A sobrevida global em 5 anos foi de 99,4% com supressão versus 97,8% sem (HR 0,31, CI 95% 0,102-0,941). Estudo Coreano com resultado precoce de sobrevida global mas que reforça a importância de avaliar a função ovariana no tratamento oncológico. Além disso, reforça o benefício da supressão ovariana no tratamento das mulheres pré-menopausa.
MONALEESA-3
Estudo fase 3 randomizado de Fulvestranto associado à Ribociclibe ou Placebo, em primeira linha metastático ou segunda linha hormonal para câncer de mama com receptores hormonais positivos, Her2 negativo, pós menopausa.
726 mulheres foram randomizadas 2:1 para Ribociclibe versus Placebo, com objetivo primário de ganho de PFS. Somente 21% das mulheres tinham doença metastática somente óssea. Aproximadamente metade estava recebendo o tratamento de primeira linha e metade o tratamento de segunda linha (podendo ser após anti-estrogênio ou após inibidor de aromatase). O hazard ratio pelos investigadores foi de 0,59 (95% CI 0,48-0,73) e HR 0,49 ( 95% CI 0,34-0,70) pelo comitê de investigação cego. Dados de sobrevida global ainda imaturos para apresentação. Importante comprovação de uso de Fulvestranto em associação com Ribociclibe tanto em primeira linha quanto em segunda linha hormonal.
MONARCH-2
Estudo fase 3, randomizado de Abemaciclibe ou Placebo associado à Fulvestranto para mulheres com tumor de mama com receptor hormonal positivo, Her2 negativo que progrediram após terapia endócrina (recidiva pós-adjuvância menor que 12 meses ou falha para uma linha metastática). Mulheres pré-menopausa ou peri-menopausa, recebiam agonista GnRH. Objetivo primário foi o tempo livre de progressão. 114 mulheres foram radomizadas 2:1 para Abemaciclibe. Até a apresentação 57 eventos foram observados, com PFS para Abemaciclibe não atingido, versus 10,5 meses para placebo com Fulvestranto, com HR 0,446, 95% CI 0,26-0,75). Abemaciclibe, Fulvestranto e agonista GrRH foi uma combinação ativa com perfil de toxicidade tolerável em mulheres pré ou peri-menopausa.
* Dr. Pedro Moraes é oncologista clínico
