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O que é a Síndrome de Li-Fraumeni?
A Síndrome de Li-Fraumeni é uma condição hereditária rara que aumenta significativamente o risco de desenvolver diferentes tipos de câncer ao longo da vida. Ela está relacionada principalmente a alterações no gene TP53, um dos genes mais importantes para a proteção do organismo contra o surgimento de tumores.
Embora seja uma síndrome rara, seu reconhecimento é fundamental. Isso porque o diagnóstico precoce permite implementar estratégias de vigilância e acompanhamento capazes de aumentar as chances de detectar tumores em fases iniciais.

No Brasil, esse tema tem relevância especial devido à elevada frequência da variante R337H do TP53, encontrada principalmente nas regiões Sul e Sudeste.

O que é o gene TP53?
O TP53 é conhecido como um gene supressor tumoral. Ele está localizado no cromossomo 17 e é responsável pela produção da proteína p53, frequentemente chamada de “guardiã do genoma”.
Na prática, essa proteína funciona como um sistema de segurança das células. Quando ocorre algum dano ao DNA, ela ajuda a impedir que células alteradas continuem se multiplicando.

Entre suas principais funções estão:
● Interromper o ciclo celular diante de danos ao DNA;
● Ativar mecanismos de reparo celular;
● Induzir a morte programada de células gravemente danificadas (apoptose);
● Controlar a proliferação celular.

Quando existe uma variante no TP53, esses mecanismos de proteção podem falhar, aumentando o risco de desenvolvimento de diversos tipos de câncer.

O que é a variante R337H do TP53?
A variante p.R337H (c.1010G>A) corresponde à substituição do aminoácido arginina por histidina na posição 337 da proteína p53.
Essa alteração é considerada a variante fundadora brasileira, ou seja, uma variante que se disseminou em determinadas populações ao longo das gerações.

Particularidades da variante R337H

A variante apresenta algumas características importantes:
● Maior prevalência nas regiões Sul e Sudeste do Brasil;
● Frequência estimada entre 1 a cada 300 indivíduos em algumas regiões;
● Risco de câncer dependente da idade e de outros fatores genéticos e ambientais.

A variante R337H está associada a diferentes tumores, incluindo:
● Câncer de mama precoce;
● Tumores adrenocorticais pediátricos;
● Sarcomas;
● Tumores cerebrais;
● Leucemias;
● Câncer de pulmão;
● Outros tumores relacionados à Síndrome de Li-Fraumeni.

Quais cânceres estão associados à Síndrome de Li-Fraumeni?
Pessoas portadoras de variantes patogênicas no TP53 apresentam risco elevado de desenvolver câncer ao longo da vida.
Estudos demonstram que esse risco pode ultrapassar 70% a 90%, especialmente nas mulheres devido à alta incidência de câncer de mama.

Tumores mais frequentes na infância
● Tumor adrenocortical;
● Tumores cerebrais;
● Osteossarcoma;
● Leucemias.

Tumores mais frequentes na vida adulta
● Câncer de mama;
● Sarcomas de partes moles;
● Osteossarcoma;
● Tumores do sistema nervoso central;
● Câncer de pulmão;
● Neoplasias gastrointestinais.

Além disso, é comum a ocorrência de mais de um tumor primário ao longo da vida.

Quando suspeitar da Síndrome de Li-Fraumeni?
O diagnóstico começa pela avaliação da história pessoal e familiar.
A investigação deve ser considerada especialmente em pessoas com:

História pessoal sugestiva
● Câncer de mama em pacientes jovens;
● Múltiplos tumores primários;
● Tumores raros relacionados ao TP53.

História familiar sugestiva
● Casos de sarcoma;
● Câncer de mama em idade jovem;
● Tumores cerebrais;
● Tumores adrenocorticais;
● Outros cânceres pertencentes ao espectro Li-Fraumeni.

Como é feito o diagnóstico?
O diagnóstico definitivo é realizado por meio do teste genético germinativo, que identifica variantes patogênicas germinativas no gene TP53.
A interpretação dos resultados deve ser realizada por profissionais capacitados, como geneticistas, oncogeneticista, oncologistas e mastologistas.

Qual a importância do aconselhamento genético?
O aconselhamento genético é uma etapa fundamental após a identificação de uma alteração no TP53.

Seu objetivo é ajudar o paciente e seus familiares a compreenderem:
● O padrão de herança da síndrome;
● Os riscos individuais de câncer;
● As opções de rastreamento precoce;
● A necessidade de avaliação de familiares;
● Aspectos relacionados ao planejamento reprodutivo.
Como a transmissão é autossômica dominante, cada filho de um portador possui 50% de chance de herdar a variante genética.

Como é o acompanhamento dos portadores de TP53?
O acompanhamento deve ser multidisciplinar e realizado de forma contínua.
Atualmente, um dos modelos mais utilizados é baseado no Protocolo de Toronto, que demonstrou benefícios na detecção precoce de tumores.

Vigilância em adultos
● Exame físico completo a cada seis meses;
● Ressonância magnética de corpo inteiro anual;
● Ressonância magnética cerebral anual;
● Avaliação dermatológica periódica;
● Colonoscopia conforme fatores de risco e histórico familiar.

Cuidados específicos para mulheres
Devido ao elevado risco de câncer de mama, recomenda-se:
● Ressonância magnética das mamas anual a partir dos 20 anos;
● Discussão sobre mastectomia redutora de risco.

O que muda na mastologia quando existe uma mutação no TP53?
Na prática clínica da mastologia, a identificação de uma variante patogênica no TP53 influencia diretamente as decisões terapêuticas.

Pacientes portadoras apresentam:
● Maior risco de câncer de mama na mama contralateral;
● Maior risco de desenvolver novos tumores primários;
● Maior sensibilidade aos efeitos da radiação.

Por esse motivo, algumas situações podem exigir discussão individualizada sobre:
● Mastectomia terapêutica em vez de cirurgia conservadora;
● Mastectomia bilateral redutora de risco;
● Indicação criteriosa de radioterapia.
Cada caso deve ser avaliado por uma equipe multidisciplinar, considerando características clínicas, histórico familiar e preferências da paciente.

Conclusão
A Síndrome de Li-Fraumeni é uma importante condição hereditária associada ao gene TP53 e a um risco aumentado de diversos tipos de câncer. No Brasil, a variante R337H possui relevância especial devido à sua frequência relativamente elevada em determinadas regiões.

O reconhecimento precoce da síndrome permite a realização de testes genéticos, aconselhamento familiar e programas de vigilância capazes de aumentar as chances de diagnóstico precoce e tratamento adequado.

Se você tem histórico familiar de câncer em idade jovem, múltiplos casos de câncer na família ou recebeu diagnóstico de câncer de mama em idade precoce, converse com um mastologista ou especialista em oncogenética para avaliar a necessidade de investigação.

Sobre o autor
Marina Nobrega Augusto – Médica Mastologista pelo Hospital Sírio-Libanês, doutorado em andamento em oncogenética no Hospital Sírio-Libanês, associada à Sociedade Brasileira de Mastologia (SBM), com atuação dedicada ao diagnóstico, tratamento e acompanhamento de doenças mamárias, incluindo câncer de mama hereditário e síndromes genéticas de predisposição ao câncer. Sua prática clínica inclui avaliação de risco genético, aconselhamento e acompanhamento de pacientes com mutações hereditárias associadas ao câncer de mama.